Przypadek pacjentki z niepłaskonabłonkowym NDRP i ekspresją PD-L1<1%

Sprawdź swoją wiedzę!

Wprowadzenie

Pacjentka w wieku 63 lat, wieloletnia palaczka tytoniu, rozpoczęła diagnostykę z powodu dolegliwości bólowych stawu barkowego po stronie lewej ciała. W toku wielotygodniowej diagnostyki rozpoznano raka gruczołowego płuca w czwartym stopniu zaawansowania klinicznego. W badaniu fizykalnym u pacjentki zaobserwowano cechy zespołu Hornera, typowe objawy dla guza szczytu płuca. Chora mimo niskiej wagi w momencie diagnozy (47kg) nie zgłaszała utraty apetytu i spadku masy. W oczekiwaniu na wyniki badań predykcyjnych chorą zakwalifikowano w do paliatywnej radioterapii guza szczytu płuca lewego. Nie stwierdzono mutacji w genach EGFR, ALK oraz ROS1, oraz na brak ekspresji PD-L1 na komórkach nowotworowych.

PYTANIE 1

Jakie opcje terapeutyczne są najbardziej odpowiednie dla pacjenta z gruczolakorakiem w stadium IVB, PD-L1 <1% i stanem sprawności 1 zgodnie z aktualnym programem lekowym?

  1. Monoterapia pembrolizumabem
  2. Terapia łączona pembrolizumabu i chemioterapii (pemetreksed plus karboplatyna/cisplatyna)
  3. Terapia łączona pembrolizumabu i chemioterapii (karboplatyna plus paklitaksel/nab-paklitaksel)
  4. Sama chemioterapia

PYTANIE 2

W wytycznych NCCN 2022, ASCO 2019 pembrolizumab w skojarzeniu z chemioterapią, w raku niepłaskonabłonkowym, jak i płaskonabłonkowym, u pacjentów z ekspresją PD-L1 <1% rekomendowany jest jako terapia:

  1. Preferowana
  2. Inna rekomendowana
  3. Użyteczna w niektórych sytuacjach
  4. Nie jest jeszcze ujęta w zaleceniach

PYTANIE 3

Jakie są teoretyczne przesłanki do stosowania immunochemioterapii?

  1. Chemioterapeutyki nasilają odpowiedź przeciwnowotworową i działają synergistycznie w przypadku stosowania w skojarzeniu z lekami immunokompetentnymi
  2. Niektóre chemioterapeutyki mogą zwiększać immunogenność guza oraz jego antygenowość
  3. Chemioterapia może powodować tzw. immunogenną śmierć komórki (ICD)
  4. Wszystkie odpowiedzi są poprawne

Odpowiedzi i komentarze uzupełniające:

Pytanie 1

Poprawna odpowiedź: 2

„Terapia łączona pembrolizumabu i chemioterapii (pemetreksed plus karboplatyna/cisplatyna)”.

Komentarz:

Terapia skojarzona pembrolizumabu z chemioterapią (pemetreksed plus karbo/cisplatyna) wskazana jest u pacjentów w leczeniu pierwszego rzutu niepłaskonabłonkowego NDRP
w stadium IV z ekspresją  PD-L1<50%.

W zaktualizowanej, 5-letniej analizie badania KN-189 w grupie pacjentów otrzymujących pembrolizumab w skojarzeniu z pemetreksedem i pochodną platyny, zaobserwowano obniżenie ryzyka zgonu o ponad 40% (mOS: 22,0 vs 10,6 miesięcy, HR=0,60), także w podgrupie pacjentów z PD-L1 <1% (mOS: 17,2 vs 10,2 miesięcy, HR=0,55).

Nastąpiło obniżenie ryzyka nawrotu choroby o 50% (HR=0,50), także w podgrupie pacjentów z PD-L1 <1%  (HR=0,67),

Uzyskano prawie dwukrotnie dłuższą medianę czasu trwania odpowiedzi (mDoR: 33,6 vs 14,1 miesięcy).

Zgodnie z Obwieszczeniem Ministra Zdrowia, terapia pembrolizumabem w skojarzeniu z pemetreksedem i karboplatyną jest objęta refundacją w ramach programu lekowego B.6 w 1. linii leczenia chorych z zaawansowanym raku niepłaskonabłonkowym NDRP z przerzutami i ekspresją PD-L 1 <50%.

Monoterapia pembrolizumabem wskazana jest u pacjentów w leczeniu pierwszego rzutu NDRP, niepłasko- i płaskonabłonkowego, w stadium IV, z ekspresją PD-L1 ≥ 50%.

W kwietniu 2021 roku w czasopiśmie „Journal of Clinical Oncology” została opublikowana praca autorstwa zespołu ekspertów pod kierownictwem prof. Martina Recka „Five-Year Outcomes With Pembrolizumab Versus Chemotherapy for Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer With PD-L 1 Tumor Proportion Score ≥50%”, w której podsumowano 5 lat obserwacji chorych włączonych do badania Keynote-024.

Przedstawione wyniki potwierdziły wyższą skuteczność pembrolizumabu w porównaniu do chemioterapii w zakresie przeżycia całkowitego w 1. linii leczenia chorych z zaawansowanym NDRP z przerzutami i ekspresją PD-L 1 ≥50%. Po 5 latach w obserwacji wciąż znajdowało się 31,9% chorych włączonych do ramienia eksperymentalnego, względem 16,3% w ramieniu kontrolnym-2-krotnie więcej pacjentów. Wykazano 2-krotnie dłuższą medianę OS pacjentów leczonych pembrolizumabem w porównaniu do chemioterapii (26,3 mies. vs 13,4 mies.).

Zgodnie z Obwieszczeniem Ministra Zdrowia, monoterapia pembrolizumabem jest obęta refundacją w ramach programu lekowego B.6 w 1. linii leczenia chorych z zaawansowanym NDRP z przerzutami i ekspresjq PD-L 1 ≥50%.

Terapia skojarzona pembrolizumabu z chemioterapią (karboplatyna plus paklitaksel/nabpaklitaksel) wskazana jest u pacjentów w leczeniu pierwszego rzutu NDRP,  płaskonabłonkowego, w stadium IV,  z ekspresją  PD-L1 < 50%. Badanie KN-407 potwierdziło skuteczność takiego leczenia.

Przeżycie całkowite pacjentów z grupy przyjmującej pembrolizumab w skojarzeniu z chemioterapią po 5 latach było o około 30% większe w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo i chemioterapię (mOS: 17,2 vs 11,6 miesięcy, HR=0,71).

56-miesięczne przeżycie wolne od progresji pacjentów z grupy przyjmującej pembrolizumab w skojarzeniu z chemioterapią było o 3 większe w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo i chemioterapię (mPFS: 10,8 vs 3,5 miesięcy, HR-0,62).

Wystąpił znacząco wyższy odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) wśród pacjentów przyjmujących pembrolizumab w skojarzeniu z chemioterapią: 62,2% w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo: 38,8%.

Zgodnie z Obwieszczeniem Ministra Zdrowia, terapia pembrolizumabem w skojarzeniu z paklitakselem i karboplatyną jest objęta refundacją w ramach programu lekowego B.6 w 1. linii leczenia chorych z zaawansowanym raku płaskonabłonkowym NDRP z przerzutami i ekspresją PD-L 1 <50%.

Chemioterapia: odsetek 5-letnich przeżyć przed wprowadzeniem immunoterapii wynosił zaledwie 3,7%

Pytanie 2

Poprawna odpowiedź: 1

Preferowana”

Komentarz:

W wytycznych NCCN 2022, ASCO 2019 pembrolizumab w skojarzeniu z chemioterapią, w raku niepłaskonabłonkowym, jak i płaskonabłonkowym, u pacjentów z ekspresją PD-L1 <1% rekomendowany jest jako terapia preferowana.

Zalecenia polskie również obejmują tę grupę pacjentów w rekomendacjach postępowania.

Chorzy na niedrobnokomórkowego raka płuca w stadium uogólnienia z ekspresją PD-L1 niższą niż 50%, bez obecności mutacji genu EGFR i rearanżacji genów ALK oraz ROS1 i w pierwszej linii leczenia powinni otrzymać pembrolizumab w skojarzeniu z chemioterapią lub chemioterapię (schematy dwulekowe z cisplatyną lub — w uzasadnionych sytuacjach — z karboplatyną, a monoterapia może być rozważana jedynie w wybranych sytuacjach klinicznych) (I, A)

Pytanie 3

Poprawna odpowiedź: 4

„Wszystkie odpowiedzi są poprawne”

Komentarz:

Teoretyczne przesłanki do stosowania terapii skojarzonych z udziałem immunoterapii u chorych z rakiem płuca obejmują m. in. następujące aspekty:

  • Chemioterapia może stymulować odpowiedź immunologiczną bezpośrednio i pośrednio.
  • Niektóre chemioterapeutyki mogą zwiększać immunogenność guza poprzez zwiększenie jego antygenowości (rozpoznanie przez grupę adaptacyjną układu odpornościowego) oraz adiuwantowość (dodatkowe sygnały immunostymulujące promujące antygenowość).
  • Chemioterapia doprowadza do immunogennej śmierci komórek nowotworowych i swoistej aktywacji układu immunologicznego oraz powstania „nacieków” w obrębie rozpadającego się guza, w którym toczy się proces zapalny. Dzięki temu „guzy zimne”, czyli nieimmunogenne, stają się „guzami gorącymi”, czyli silnie immunogennymi.
Immunomodulujący wpływ chemioterapii może zwiększać skuteczność immunoterapii

W przypadku pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi na immunoterapię nowotworu, można zastosować racjonalny plan skojarzonych strategii immunoterapii nowotworów w celu maksymalizacji powodzenia immunoterapii1

Chemioterapia jest dostępną klinicznie strategią o udowodnionych właściwościach immunomodulujących i dzięki temu może nasilać odporność przeciwnowotworową i synergistyczne działanie w przypadku stosowania w skojarzeniu z immunoterapią1,2

  1. Kersten K et al. Front Immunol. 2015;6(516):1–15.
  2. Anraku M et al. J Immunol. 2010;185(2):956–966

Podsumowanie Dr. N. Med. Izabeli Chmielewskiej

Bardzo dziękuję za poświęcony czas i wypełnienie quizu.

Immunoterapia, jak Państwo wiedzą, zajmuje bardzo ważne miejsce w leczeniu raka płuca i stanowi przełom w leczeniu tej trudnej choroby.

Zastosowanie immunoterapii w pierwszej linii niedrobnokomórkowego raka płuca jest możliwe w ramach dostępu do programu lekowego B6. Kryteria kwalifikacji pacjenta do leczenia są oparte o założenia protokołów badań klinicznych.

Podstawowym warunkiem zastosowania immunoterapii w pierwszej linii leczenia jest zaawansowanie choroby oceniane według klasyfikacji TNM. Immunoterapię w pierwszej linii otrzymują pacjenci w stopniu zaawansowania IV, co oznacza chorobę przerzutową. Zalicza się do tego również stopień IVa – występowanie przerzutów wyłącznie w klatce piersiowej, pojedyncze zmiany przerzutowe w jednym z narządów, tzw. choroba metastatyczna. W stopniu IV zaawansowania przerzuty dotyczą wielu organów poza klatką piersiową.

Kolejnym kryterium jest oznaczenie ekspresji PD-L1 na komórkach nowotworowych, umożliwiające wybór odpowiedniej terapii dla pacjenta– pembrolizumabu w monoterapii (w przypadku wysokiej ekspresji PD-L1) lub w połączeniu z chemioterapią (w przypadku ekspresji PD-L1<50%).

Ekspresja PD-L1 mimo, że jest najczęściej wykonywanym markerem w NDRP, jest niewystarczająca w przypadku raka gruczołowego, czy szerzej mówiąc niedrobnokomórkowego niepłaskonabłonkowego raka płuca. W przypadku pacjentów z rozpoznaniem raka gruczołowego musimy pamiętać o wykluczeniu mutacji w genie EGDR, rearanżacji ALK i rearanżacji ROS-1. Nie mamy obowiązku oznaczenia mutacji BRAF oraz mutacji w genie KRAS, gdyż skuteczne leki ukierunkowane na te mutacje nie są w Polsce refundowane.

Immunoterapia to doskonała narzędzie, ale pamiętajmy, że pacjenci kwalifikujący się do leczenia muszą być w bardzo dobrym stanie sprawności – w stopniu 0-1 według klasyfikacji ECOG.

Pamiętajmy również o aktualnych badaniach obrazowych pacjenta włączanego do leczenia. Tomografia komputerowa ma ważność 28 dni, a w przypadku wyników archiwalnych, badanie należy powtórzyć. Ważne jest to, aby kierując pacjenta na badania obrazowe, wyraźnie zaznaczyć radiologom, że należy wybrać zmiany mierzalne, które będą niezbędne do późniejszej oceny RECIST.

Kontrolne badania obrazowe w przypadku pacjentów leczonych pemborlizumabem wykonywane są kontrolnie co 3 miesiące.

Immunoterapia to świetne narzędzie. Kwalifikacja do leczenia powinna odbywać się zgodnie z kryteriami programu lekowego, aby zapewnić pacjentom najlepszą możliwą korzyść z terapii.